{"id":4968,"date":"2015-10-27T10:00:26","date_gmt":"2015-10-27T09:00:26","guid":{"rendered":"http:\/\/www.soccorritori.ch\/?p=4968"},"modified":"2015-10-26T16:24:27","modified_gmt":"2015-10-26T15:24:27","slug":"prolungamento-dellintervallo-qt","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.soccorritori.ch\/?p=4968","title":{"rendered":"Prolungamento dell’intervallo QT"},"content":{"rendered":"

Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma e rischio di aritmie ventricolari associato all’uso di farmaci non antiaritmici<\/strong><\/p>\n

1. Introduzione<\/strong><\/p>\n

L’intervallo QT dell’elettrocardiogramma \u00e8 una misura indiretta della durata dei fenomeni di depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare (Figura 1).<\/p>\n

\"fig1\"<\/p>\n

L’intervallo QT si misura in unit\u00e0 di tempo (normalmente millisecondi). Dal momento che la sua durata dipende dalla frequenza cardiaca, al fine di confrontare valori ottenuti a diverse frequenze, esso viene di solito “corretto” (QT corretto o QTc) riportandolo a quello che si avrebbe alla frequenza ideale di 60 battiti al minuto con la formula di Bazett:<\/p>\n

\"fig2\"<\/p>\n

Va tuttavia ricordato che la formula di Bazett non \u00e8 l’unica utilizzata e che essa ha alcune importanti limitazioni, che non \u00e8 il caso di approfondire in questa sede.
\nTutti i farmaci che ritardano i fenomeni di ripolarizzazione ventricolare, e pertanto aumentano la durata del potenziale d’azione, portano ad un prolungamento del QTc. Molti farmaci antiaritmici (tipicamente gli antiaritmici di classe III, come l’amiodarone ed il sotalolo, ma anche alcuni antiarimici di classe I, come la chinidina), bloccando i canali del potassio deputati alla ripolarizzazione cardiaca, prolungano il potenziale d’azione (pertanto prolungano l’intervallo QT) e, di conseguenza, il periodo refrattario. Se da un lato l’effetto sul periodo refrattario \u00e8 ritenuto responsabile dell’azione antiaritmica, in quanto contrasta i fenomeni di rientro, dall’altro un aumento del QTc \u00e8 associato ad un aumento del rischio di insorgenza di un tipo particolare di tachiaritmia ventricolare polimorfa, noto come torsione di punta (TdP). Tale aritmia conduce facilmente alla fibrillazione ventricolare (per maggiori dettagli sugli aspetti fisiopatologici si vedano).
\n\u00c8 un’acquisizione relativamente recente che non solo gli antiaritmici possono influire sulla durata del potenziale d’azione, ma anche numerosi farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche comprendono tra i loro effetti collaterali il prolungamento del QTc. Ci\u00f2 pu\u00f2 costituire un grave rischio per il paziente, specialmente nel caso di farmaci assunti al di fuori dell’ambiente ospedaliero. Dal momento che negli ultimi anni si sono intensificate le segnalazioni di allungamento dell’intervallo QT e di TdP a carico delle pi\u00f9 diverse classi di farmaci, questa lezione si prefigge lo scopo di presentare una rassegna aggiornata sull’argomento, fornendo alcuni elementi utili all’interpretazione dei dati sulla “cardiotossicit\u00e0” di farmaci che prolungano il QTc. Innanzitutto va ricordato che il prolungamento del QTc \u00e8 un marker<\/i> surrogato di tossicit\u00e0, usato soprattutto a scopo regolatorio, poich\u00e9 le osservazioni di TdP sono un fenomeno relativamente raro, difficilmente evidenziabile negli studi pre-registrazione.
\nUno dei motivi per i quali il prolungamento del QTc da parte di farmaci che non abbiano indicazioni come antiaritmici \u00e8 divenuto oggetto di particolare attenzione, sia da parte delle autorit\u00e0 regolatorie sia da parte delle aziende farmaceutiche, \u00e8 l’apparente assenza di analogie nella struttura chimica tra le molte classi di farmaci che prolungano il QTc. Questa osservazione ha fatto sorgere il quesito se l’effetto sulla ripolarizzazione cardiaca sia comune a tutti i farmaci appartenenti ad una data classe (ad es. antiistaminici, neurolettici, etc.) o non piuttosto un effetto manifestato solo da alcuni composti. In effetti, in molti casi (ad esempio antistaminici) si \u00e8 dimostrata vera la seconda ipotesi.
\nI numerosi interventi sia da parte di agenzie regolatorie sia da parte di industrie farmaceutiche (alcuni esempi sono riportati nella Tabella 1) hanno indotto a chiedersi se, in alcuni casi, un programma pi\u00f9 attento di indagini pre-marketing avrebbe potuto prevenire alcuni tra gli eventi fatali segnalati. In effetti, risulta assai complesso stabilire un nesso di causalit\u00e0 tra assunzione di un dato farmaco e insorgenza di TdP: si vedano ad esempio i singoli casi clinici descritti da Woosley e Darrow e Shivkumar. Sebbene il prolungamento dell’intervallo QT venga rilevato con frequenza relativamente alta, le aritmie potenzialmente fatali, come le TdP, sono rare e difficilmente compaiono durante gli studi di fase I-III, quando viene esposto al farmaco un limitato numero di soggetti. In ogni caso, va tenuto presente il fatto che almeno alcuni dei casi di aritmia fatale da farmaci riportati in un passato recente avrebbero potuto essere evitati se gi\u00e0 allora fossero state note le possibili interazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche, ad esempio fra macrolidi e cisapride. Le considerazioni suesposte sottolineano l’importanza di un attento programma di farmacovigilanza durante la fase IV.<\/p>\n

\u00a02.\u00a0<\/strong>Classi di farmaci e meccanismi alla base del prolungamento del QT<\/b><\/p>\n

Anche con una semplice ricerca MEDLINE \u00e8 possibile individuare numerosi articoli che associano al prolungamento dell’intervallo QT farmaci appartenenti alle classi terapeutiche pi\u00f9 varie. Con i termini MESH “long-QT-sindrome-chemically-induced” o “torsades-de-pointes-chemically-induced” nella letteratura pubblicata dal 1985 al 1998, ad esempio, vengono selezionate 391 voci, di cui il 50% riguardanti case report<\/i> o case series<\/i>. Esclusi gli antiaritmici, le classi di farmaci con il pi\u00f9 alto numero di casi risultano gli antipsicotici, gli antiinstaminici anti-H1 ed i macrolidi. La Tabella 2 presenta un elenco di composti associati a prolungamento dell’intervallo QT o casi di TdP. Una tale variet\u00e0 di molecole ha indotto i farmacologi ad interrogarsi sul meccanismo molecolare implicato nel prolungamento dell’intervallo QT da parte di molecole apparentemente non correlate tra loro.
\nLa durata dell’intervallo QT \u00e8 la somma della durata dei fenomeni di depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e si ritiene rifletta la durata del potenziale d’azione dei cardiomiociti, controllata a sua volta da un delicato bilancio elettrolitico tra correnti dirette verso l’interno e verso l’esterno nella fase di ripolarizzazione. In questa fase, un ruolo importante viene svolto dalle correnti del potassio “outward” IK<\/sub> (somma di due correnti distinte sia per l’aspetto cinetico che per quello farmacologico: una rapida IKr<\/sub> e una lenta IKs<\/sub>) e piccole variazioni della conduttanza possono modificare significativamente la durata del potenziale d’azione ed il periodo refrattario.
\nDiversi studi confermano la teoria secondo cui, per la maggior parte dei farmaci, il meccanismo alla base del prolungamento del QT \u00e8 correlato al blocco dei canali del potassio. Farmaci quali amiodarone e d-sotalolo esercitano il loro effetto antiaritmico di classe III attraverso questo meccanismo: il d-sotalolo, in particolare, blocca completamente la componente rapida della IK<\/sub> (IKr<\/sub>) a concentrazioni che non hanno effetti sulla IKs<\/sub>. Anche farmaci non antiaritmici, associati ad un prolungamento dell’intervallo QT di rilevanza clinica (come terfenadina, astemizolo e macrolidi), si sono dimostrati in grado di inibire la componente rapida della corrente (IKr<\/sub>), bloccando i canali del potassio codificati dallo human ether-\u00e0-go-go-related gene<\/i> (HERG).
\nPur essendo la corrente IK<\/sub> (nelle sue componenti IKr<\/sub> e IKs<\/sub>) quella meglio studiata, non si pu\u00f2 escludere che il prolungamento della durata del potenziale d’azione dipenda anche da altre correnti del potassio (es. le correnti Ito<\/sub>, IKur<\/sub> e IK1<\/sub>). Il contributo di una data corrente nell’ambito dei processi di ripolarizzazione pu\u00f2 dipendere dal tipo di canali ionici espressi in zone diverse del cuore (es. atrio o ventricolo), dalle specie e dalle condizioni fisiopatologiche (frequenza cardiaca ridotta o elevata; miocardio ischemico o normale). Il ruolo delle diverse correnti nel potenziale d’azione cardiaco in condizioni fisiologiche o patologiche \u00e8 tuttora oggetto di studio e le conoscenze sinora acquisite in questo campo sono per ora estrapolabili solo in parte al contesto clinico.<\/p>\n

3.\u00a0<\/strong>Rilevanza clinica<\/b><\/p>\n

Poich\u00e9 l’aumento del QTc rappresenta solo un marker surrogato di tossicit\u00e0 ed il rischio di insorgenza di aritmie sembra direttamente correlato al QTc, sarebbe utile poter stabilire valori soglia (Delta-QTc) per definire la rilevanza clinica del fenomeno. Sul significato dell’aumento del QTc, recentemente l’EMEA ha suggerito quanto segue:<\/p>\n